Nature: Angriff an der RNS-Binderegion – neues Bekämpfungsziel bei Typ A Grippeviren

Grippeviren vom Typ A sind eine ernstzunehmende Gefahr für die Weltgesundheit, besonders die H5N1 Vogelgrippeviren. Das Nukleoprotein des Grippevirus bildet das Proteingerüst für den genomischen Ribonukleoproteinkomplex. Dieser ist wie die DNS helixförmig und spielt eine wichtig Rolle bei der viralen RNS-Replikation.

Die Form des Nukleoproteins ähnelt der eines Halbmondes, mit einem Kopf- und einer Körperdomäne. Oligomerisierung des Grippevirennukleoproteins erfolgt durch eine flexible Schwanzschleife, die ins angrenzende Molekül eingefügt wird. Diese Flexibilität der Schwanz-schleife ermöglicht es dem Nukleoprotein, lose Polymere sowie starre Helices zu bilden. Beide sind wichtig für die Funktionen des Nukleoproteins. Einzelne Mutationen in der Schwanzschleife führen zu einem vollständigen Verlust der Oligomerisierungsfähigkeit. Eine RNS-bindende Stelle, die sich an der Außenseite des Nukleoproteinoligomers zwischen der Kopf- und der Körperdomäne befindet, wird von hochkonservierten Baseresten gesäumt, die in der Primärsequenz weit verteilt sind. Die Struktur des Nukleoproteins zeigt, daß es nur für eines von zwei möglichen Lokalisierungssignalen empfänglich ist und lässt vermuten, daß die Körperdomäne des Nukleoproteins den Bindungsort für die virale Polymerase enthält. Die Ergebnisse der texanischen Forschungsgruppe weisen auf die Binderegion der Schwanzschleifen als potentielles Ziel für Virenbekämpfungsmittel hin.

Quelle:

Qiaozhen Ye et al.: The mechanism by which influenza A virus nucleoprotein forms oligomers and binds RNA, Nature 444, 1078-1082, 21 December 2006

http://www.nature.com/nature/journal/v444/n7122/abs/nature05379.html

Welcher ist der bessere Grippeschutz? (NEJM)

Impfungen gegen eine Grippe können mit der Zeit an Wirkkraft einbüßen. Grund hierfür ist, dass die Eigenschaften des Antigens der Viren von denen im Impfstoff zunehmend differieren.

 

Die an der „University of Michigan“ tätige Arbeitsgruppe um Suzanne E. Ohmit analysierte, ob verschiedene Typen von Wirkstoffen unterschiedlich effizient sind.  

 

Verwendet wurden neben lebenden, inaktivierten sowie abgeschwächten Erregern, auch Placebokontrollen in einem Doppelblindtest. Die Untersuchung fand zur Zeit der Grippesaison 2004-2005 mit 1247 gesunden Erwachsenen statt. Geimpft wurden die Probanden in den Monaten Oktober, November und Dezember 2004. Mit dem Antigen-veränderten Typ A H3N2 Virus sowie dem Typ B Viren zweier verschiedener Linien begann im Januar des Jahres 2005 die Grippeaktivität in Michigan.

Die totale Effektivität der inaktivierten Erreger als Impfstoff gegen beide Virentypen lag bei 77 %, die von abgeschwächten Erregern lag bei 57 % (A-Typ), 48 % (B-Typ I) und 30 % (B-Typ II).

 

Beim Schutz gegen B-Typ-Viren liegt der maßgebliche Unterschied in den zwei Impfstoffen. Die inaktivierten Erreger waren trotzdem bei der Prophylaxe von Grippeerkrankungen bei gesunden Erwachsenen wirkungsvoll. Die abgeschwächten Erreger wehrten Grippeerkrankungen ebenso ab, allerdings weniger effektiv.

 

Quelle:

 

Ohmit et al.: Prevention of Antigenically Drifted Influenza by Inactivated and Live Attenuated Vaccines, NEJM 355, 2513 – 2522

 

http://content.nejm.org/cgi/content/full/355/24/2513?query=TOC

Gene Therapy: Gentherapie gegen Abstoßung von Schweinetransplantaten bei Makaken

Xenoantikörper für das gal 1,3 gal (gal) Epitop verhindern die Nutzung von Schweinegewebe für Xenotransplantationen, verhindern die Nutzung eines Verfahrens das den Mangel an menschlichen Organspendern beenden könnte.

Stabiler gal Chimärismus und Toleranz von gal⁺ Herzen konnte bei  1,3-galactosyltransferase ( 1,3GT)^-/- Mäusen erreicht werden, indem lentivirale Vektoren benutzt wurden, die das schweinische Enzym 1,3GT exprimieren. Das Enzym stellt gal carbohydrate her.

In dieser Studie von J.Y. Fischer-Lougheed et al. wurde untersucht, ob Chimärismus, der ausreicht um die anti-gal Xenoantikörperaktivierung zu hemmen, mit Hilfe von Lentivektoren auch bei nicht-menschlichen Primaten erreicht werden kann.

Resusmakaken wurde vom selben Individuum stammendes , 1,3GT-verändertes Knochenmark (KM) transplantiert. Anschließend wurde der Affe nicht-tödlicher Bestrahlung ausgesetzt.

 SIV- (Simian immunodeficiency virus) und HIV-1-abgeleitete lentivirale Konstrukte wurden verglichen. Chimärismus wurde bei mehreren Stämmen bei allen Affen beobachtet.

Die Einpflanzung in Tieren, die auf SIV basierende 1,3GT Konstrukte bekamen waren für die ersten 2 Monate nach der Transplantation ähnlich denen, bei denen HIV-1-abgeleitete Lentivektoren benutzt wurden. Aber nach 5 Monaten wurden schon höhere Werte festgestellt.

Immunisierung mit Hepatozyten vom Schwein reduzierte die Produktion von Anti-gal-Immunoglobulin-M-Xenoantikörpern im gal⁺ KM, verglichen mit den Kontrolltieren.

Diese Studie ist die erste, die von einer Gentherapieanwendung berichtet, die schwachdosierten Langzeit-gal-Chimärismus erreichte, der ausreichte, um die Produktion von Anti-gal-Antikörpern nach der Immunisierung von Rhesusmakaken mit Schweinezellen zu hemmen.

Onkologie: Plexin-B1-Mutationen in Prostatakrebszellen

Der Semaphorinsignalweg und vorallem das Plexin B1 können möglicherweise den Fortschritt von Prostatakrebs auf zwei verschieden Arten einwirken. Entweder ist die gesteigerte  Expression von Plexin B1 in sehr vielen Primärtumoren entscheidend  oder es sind die unzähligen somatischen Mutationen, welche von Oscar Gee-Wan Wong und seinem Forscherteam in der zytoplasmatischen Domäne des Plexin B1-Gens erforscht wurden.

Die Mutationen blockieren die Rac und R-Ras-Bindung an Plexin B1 sowie die Aktivität von R-RasGAP. Diese Faktoren führen zu einer vergrößerten Beweglichkeit der Zelle. Über ihre transmembranalen Rezeptoren steuern die Semaphorine die Zellbewegung. Die britischen Forscher vermuteten, dass der Semaphorinsignalweg, welcher die Zellbewegung steuert, von Krebszellen zur Invasion und Metastasierung verwendet werden könnte.

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